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Randomisierte, monozentrische, cross-over- und open-label-Einzeldosis-Studien

Pharmakokinetik von Ibuprofen aus der Fix-Kombination Ibuprofen plus Coffein im Vergleich zu Ibuprofen (Lysinat oder Säure)

Bei akuten Schmerzen wünschen und erwarten Patienten eine schnelle und effektive Schmerzlinderung. Ein Weg zur Erhöhung der Wirksamkeit von Analgetika ist die Kombination mit Coffein2,3. Eine aktuelle klinische Studie zeigte dies kürzlich auch für die Kombination aus 400 mg Ibuprofen und 100 mg Coffein im Vergleich zu 400 mg Ibuprofen4.

Englische Erstveröffentlichung zweier Studien 

Clinical Pharmacology in Drug Development, Manuskript eingereicht 

Studienart

Randomisierte, monozentrische, cross-over- und open-label-Einzeldosis-Studien zur Pharmakokinetik von Ibuprofen aus der Fix-Kombination 400 mg Ibuprofen plus 100 mg Coffein im Vergleich zu 400 mg Ibuprofen (Lysinat oder Säure) unter Nüchtern- und postprandialen Bedingungen1.       

Besonders wichtig ist das schnelle Anfluten analgetischer Wirkstoffe im Blut, korreliert es doch mit einer besseren (und schnelleren) Schmerzlinderung. Das ist insbesondere für Ibuprofen in direkten vergleichenden Wirksamkeitsstudien für sehr schnell freisetzende Formulierungen (wie Brausetablette, Flüssigkapsel oder Arginin-Salz) mit Ibuprofen-Säure gezeigt worden; zu Ibuprofen-Lysinat sind solche Daten bisher nicht publiziert (hier liegen nur Pharmakokinetikdaten vor)5

Pharmakokinetikstudien werden üblicherweise auf nüchternen Magen durchgeführt. Gemäß den Empfehlungen der Europäischen Zulassungsbehörde6 bedeutet das mindestens acht Stunden Nahrungskarenz vor und vier Stunden nach der Einnahme der Testpräparate; zur Durstlöschung ist nur klares Wasser erlaubt, wobei eine Stunde vor und nach der Einnahme der Testmedikamente gar nichts getrunken werden darf. Die Einnahme des Testpräparates soll mit exakt 150 ml Wasser erfolgen. Diese Bedingungen gewährleisten eine hohe Genauigkeit der Untersuchungen, sind aber relativ lebensfern. Relevanter für den Alltag sind die pharmakokinetischen Parameter eines Analgetikums nach der Einnahme einer Standard-Mahlzeit; hier ist kein Vorteil von Ibuprofen-Lysinat im Vergleich zu Ibuprofen-Säure festzustellen7.

Hier werden zwei Studien zur Pharmakokinetik von Ibuprofen aus der Kombination Ibuprofen plus Coffein im Vergleich zu Ibuprofen-Lysinat vorgestellt, wobei die Einnahme entweder unter Nüchtern-Bedingungen erfolgte oder nach Einnahme eines Standard-Frühstücks.

Wie wurden die Studien durchgeführt?

In zwei klinischen Studien mit jeweils 36 gesunden Probanden wurde die Pharmakokinetik von Ibuprofen nach der Einnahme einer Tablette Ibuprofen/Coffein (400/100 mg), Ibuprofen-Säure (400 mg) beziehungsweise Ibuprofen-Lysinat (400 mg) untersucht. Bei Studie 1 (NCT01879371) erfolgte die Einnahme auf nüchternen Magen (über zehn Stunden keine Nahrung und nur klares Wasser als Getränk), bei Studie 2 (NCT02629354) nahmen die Teilnehmer vor der Einnahme ein standardisiertes Frühstück zu sich. Bestimmt wurden unter anderem die maximale Konzentration im Blutplasma (Cmax), die Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration (tmax) sowie die Gesamtaufnahme von Ibuprofen (AUC0-t). Auch die pharmakokinetischen Parameter von Coffein wurden bestimmt. Beide Studien wurden im cross-over-Verfahren durchgeführt, das heißt, jeder Proband bekam alle Prüfpräparate. Die Analytik und die statistische Auswertung erfolgten nach Standard-Methoden1,8.

Ergebnisse

Nach der Einnahme auf nüchternen Magen zeigten beide Präparate die erwarteten Eigenschaften: Ibuprofen aus der Kombination mit Coffein flutete langsamer an als Ibuprofen als Lysinat, der maximale Plasmaspiegel war niedriger und die Gesamtexposition vergleichbar (Tabelle). Ibuprofen aus der Kombination zeigte vergleichbare pharmakokinetische Parameter wie Ibuprofen-Säure1,8.

Tabelle – Arithmetische Mittelwerte (Standardabweichung) von Cmax, AUC0-t, sowie Mediane von tmax.

Wurden die Testpräparate nach dem Verzehr eines Standard-Frühstücks eingenommen, kehrte sich das Bild um: Nun flutete das Ibuprofen aus der Kombination mit Coffein schneller an und erreichte einen höheren maximalen Plasmaspiegel als Ibuprofen-Lysinat (Tabelle).

Die Plasmaspiegelverläufe über die Zeit sind in den beiden Abbildungen dargestellt. Auffällig ist hier auch (Abb. 1), dass der Füllungszustand des Magens bei der Kombination Ibuprofen/Coffein einen deutlich kleineren Einfluss auf Cmax und tmax hat, als dies bei Ibuprofen-Lysinat der Fall ist (Abb. 2).

Abb. 1 – Arithmetische Mittelwerte der Plasmaspiegel-Verläufe von Ibuprofen und Coffein aus der Kombination Ibuprofen/Coffein.

Abb. 2 – Arithmetische Mittelwerte der Plasmaspiegel-Verläufe von Ibuprofen (als Lysinat).

Fazit

Unter Alltagsbedingungen flutet Ibuprofen aus der Kombination Ibuprofen/Coffein schneller an und erreicht einen höheren maximalen Plasmaspiegel als Ibuprofen-Lysinat. Diese pharmakokinetischen Vorteile der Kombination ergänzen die pharmakodynamischen Vorteile der Kombination aus 400 mg Ibuprofen mit 100 mg Coffein4.


Autor

Dr. rer. nat. habil. (med.) Thomas Weiser
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, Frankfurt

Editorin

Eva-Maria Hierl
Medical Writer, Apothekerin


Referenzen

1 Weiser T, Schepers C, Mück T, Lange R (2019)
Pharmacokinetic (PK) Properties of Ibuprofen (IBU) from the Fixed-Dose Combination IBU/Caffeine (400/100 mg; FDC) in Comparison with 400 mg IBU as Acid or Lysinate Under Fasted and Fed Conditions – Data from 2 Single-Center, Single-Dose, Randomized Crossover Studies in Healthy Volunteers.
Clinical Pharmacology in Drug Development, Manuskript eingereicht

2 Diener HC, Pfaffenrath V, Pageler L, Peil H, Aicher P (2005)
The fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and caffeine is more effective than single substances and dual combination for the treatment of headache: a multicentre, randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled parallel group study.
Cephalalgia. 2005 Oct;25(10):776-87 

3 Derry CJ, Derry S, Moore RA.
Caffeine as an analgesic adjuvant for acute pain in adults.
Cochrane Database Syst Rev. 2014 Dec 11;(12):CD009281. doi: 10.1002/14651858.CD009281.pub3

4 Weiser T, Richter E, Hegewisch A, Muse DD, Lange R (2018)
Efficacy and safety of a fixed-dose combination of ibuprofen and caffeine in the management of moderate to severe dental pain after third molar extraction.
Eur J Pain. 22(1):28-38. doi: 10.1002/ejp.1068. Epub 2017 Aug 14

5 Moore RA, Derry S, Straube S, Ireson-Paine J, Wiffen PJ (2014)
Faster, higher, stronger? Evidence for formulation and efficacy for ibuprofen in acute pain.
Pain. 155(1):14-21

6 https://www.ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-investigation-bioequivalence-rev1_en.pdf (Zugriff: 25.01.2019)

7 Klueglich M, Ring A, Scheuerer S, Trommeshauser D, Schuijt C, Liepold B, Berndl G (2005)
Ibuprofen extrudate, a novel, rapidly dissolving ibuprofen formulation: relative bioavailability compared to ibuprofen lysinate and regular ibuprofen, and food effect on all formulations.
J Clin Pharmacol. 45(9):1055-61

8 Weiser T, Mück T, Richter E, Lange R (2018)
Impact of fasted or fed conditions on pharmacokinetic (PK) profile of ibuprofen (IBU) from a fixed dose combination IBU/caffeine (400/100 mg; FDC) in comparison to 400 mg IBU as acid or lysinate: Data from 2 single dose, randomized crossover studies in healthy subjects.
Naunyn-Schmiedeb Arch Pharm. 1 Supp: S43