Comet oder Schnuppe?

MMP

In der Therapie der Herzinsuffizienz hat sich in den letzten zehn Jahren ein Wechsel vollzogen, Betablocker sind zu einem anerkannten Behandlungsprinzip geworden. Bekanntlich wirken jedoch nicht alle Betablocker bei dieser Indikation gleich gut. Nachgewiesen ist eine Wirksamkeit bei Herzinsuffizienz beispielsweise für Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol. In der COMET-Studie (Carvedilol or Metoprolol European Trial) wurde nun die Wirkung von Carvedilol und Metoprolol auf Mortalität und Morbidität bei Patienten mit Herzinsuffizienz direkt verglichen. Die multizentrische, randomisierte, doppelblinde Parallelgruppenstudie wurde in 341 Zentren in 15 europäischen Ländern durchgeführt. Eingeschlossen wurden Männer und Frauen mit Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse II bis III, wenige Patienten NYHA-Klasse IV), die in den vergangenen zwei Jahren mindestens einmal deswegen ins Krankenhaus aufgenommen wurden. Sie wurden mit ACE-Hemmern, Diuretika, falls erforderlich herzwirksamen Glykosiden, Angiotensin-Rezeptorantagonisten oder anderen Vasodilatatoren behandelt. 1 511 Patienten erhielten zusätzlich Carvedilol bis zu einer Zieldosis von zweimal 25 mg/Tag, 1 518 Metoprolol bis zu einer Zieldosis von zweimal 50 mg/Tag. Die durchschnittliche Tagesdosis nach Abschluss der Titrationsphase betrug in der Carvedilol-Gruppe 42 mg und in der Metoprolol-Gruppe 85 mg. Primäre Endpunkte waren die Gesamtmortalität sowie das kombinierte Risiko aus Tod und Hospitalisierung.

Die Gesamtsterblichkeit war in der Carvedilol-Gruppe nach fünf Jahren signifikant niedriger als in der Metoprolol-Gruppe, sie wurde relativ um 17 %, absolut um 6 % verringert. Hieraus errechnet sich eine Number needed to treat (NNT) über fünf Jahre von 17. Anders formuliert: Carvedilol verlängerte die mediane Überlebenszeit um 1,4 Jahre im Vergleich zu Metoprolol. Der kombinierte Endpunkt aus Gesamtsterblichkeit und Hospitalisierungen war nicht signifikant unterschiedlich.

Knackpunkt bei solchen direkten Vergleichsstudien ist häufig die Dosierung des Vergleichspräparats. Auch bei der Präsentation der von Hoffmann LaRoche und GlaxoSmith Kline finanzierten COMET-Studie wurde die Dosierung von Metoprolol heftig diskutiert. Die Autoren bezeichneten die Dosierungen von Carvedilol und nicht retardiertem Metoprolol als äquipotent und belegten dies mit einer ähnlichen Senkung der Herzfrequenz, die nach vier Monaten Behandlung in der Carvedilol-Gruppe 13,3 Schläge/Minute und in der Metoprolol-Gruppe 11,7 Schläge/Minute betrug. In der MERIT-HF-Studie aber, in der retardiertes Metoprolol in einer Zieldosis von 200 mg und in einer durchschnittlichen Tagesdosis von 159 mg eingesetzt wurde, zeigte sich eine Reduktion der Herzfrequenz um 14 Schläge/Minute. Hier konnte die Gesamtmortalität in der Metoprolol-Gruppe um 34 % reduziert werden.

Es scheint deshalb nicht sicher zu sein, dass in der COMET-Studie Metoprolol in einer Dosierung eingesetzt wurde, mit der die gleiche betablockierende Wirkung erreicht wurde wie mit Carvedilol. In einem begleitenden Kommentar im Lancet wird davor gewarnt, zuviel Gewicht auf kleine Änderungen der Ruhe-Herzfrequenz zu legen. Möglicherweise, so wird dort spekuliert, könnte eine pragmatische Studie, in der Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol titriert bis zur individuell tolerierten Dosis verglichen werden, für die Therapie mehr Sicherheit bringen. Die Frage ist nur: Wer soll das bezahlen?

Ob COMET tatsächlich der kometenhafte Aufstieg ist, wie die Carvedilol-Anbieter dies gerne hätten, ist fraglich, „schnuppe“ sind die Ergebnisse jedoch nicht, denn die Studie zeigt erneut den Nutzen einer Betablockade bei Patienten mit Herzinsuffizienz. Die Ergebnisse sollten Anlass sein, dieses Therapieprinzip häufiger und nachhaltiger als bisher üblich in die Behandlungsschemata für Herzinsuffiziente zu integrieren.

Quellen

Pressekonferenzen der Firma Hoffmann-La Roche im Rahmen des Heart Failure Kongresses 2003, Straßburg, 23. Juni 2003.

Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, Di Lenarda A, et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol or Metoprolol european trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003;362:7–13.

Dargie HJ. Betablockers in heart failure. Lancet 2003;362:2–3.