Telaprevir erhöht die Wirksamkeit der Standardtherapie

Hepatitis C ist eine Lebererkrankung, die durch Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) verursacht wird. In Europa und den USA ist HCV die häufigste Ursache einer chronischen Lebererkrankung, weltweit wird die Anzahl Betroffener auf 180 Millionen Menschen geschätzt. Eine chronische Hepatitis C kann lebensbedrohliche Komplikationen zur Folge haben; etwa je ein Viertel der Fälle von Zirrhose und hepatozellulären Karzinomen beruht auf einer HCV-Infektion. Sie ist häufig der Hauptgrund für eine Lebertransplantation.

Die derzeitige Standardtherapie für die Behandlung der HCV-Infektion umfasst eine Kombination aus pegyliertem Interferon alfa-2a (Pegasys^®) und Ribavirin (z.B. Copegus^®), die im Falle einer Virusinfektion mit dem Genotyp 2 oder 3 über 24 Wochen und mit dem Genotyp 1 – dem häufigsten Genotyp in Europa und den USA – 48 Wochen lang verabreicht wird. Eine anhaltende virologische Reaktion wird mit dieser Medikation allerdings bei weniger als 50% der Patienten erzielt; besonders niedrige Raten mit 19% wurden bei schwarzen Patienten beobachtet. Anstrengungen, diese Ergebnisse zu verbessern, sind auf eine HCV-spezifische antivirale Therapie fokussiert (specifically targeted antiviral therapy for HCV [STAT-C]). In Erprobung sind verschiedene HCV-Protease- und HCV-Polymerase-Hemmer.

Telaprevir (VX-950; Abb. 1) ist ein selektiver, reversibler, oral wirksamer Hemmer der HCV-NS3/A4-Protease, die für die Virusvermehrung wesentlich ist. In einer ersten Studie war bei allen 12 Patienten mit dem HCV-Genotyp 1, die 28 Tage mit Telaprevir in Kombination mit Peginterfon und Ribaverin therapiert wurden, bei Behandlungsende keine HCV-RNS mehr nachweisbar.

Abb. 1. Telaprevir

Im Phase-II-Studienprogramm PROVE (Protease inhibition for viral evaluation) wurden Wirksamkeit und Sicherheit des Zusatzes von Telaprevir zur Standardtherapie in verschiedenen Regimen bei therapienaiven und bei vorbehandelten Patienten untersucht.

PROVE-1 wurde an 250 Probanden aus 37 klinischen Zentren in den USA durchgeführt. In die PROVE-2 wurden insgesamt 323 Patienten aus 28 klinischen Zentren in Frankreich, Deutschland, Großbritannien und Österreich aufgenommen. Alle 573 Studienteilnehmer im Alter zwischen 18 und 65 Jahren waren chronisch mit dem HCV-Genotyp 1 infiziert und zuvor noch nicht behandelt worden. An PROVE-3 nahmen 453 chronisch HCV-1-infizierte Patienten teil, die auf eine mindestens 12-wöchige Standardtherapie mit Peginterferon alfa und Ribavirin nicht ausreichend angesprochen hatten. Die Studie wurde an 53 klinischen Zentren in den USA (n=41), Kanada, den Niederlanden und Deutschland durchgeführt.

In ähnlichen Studienprotokollen wurden die Probanden randomisiert in je vier Studienarme aufgeteilt, die Telaprevir (1250 mg [PROVE-3: 1125 mg] an Tag 1, dann 750 mg alle acht Stunden) in verschiedenen Regimen erhielten (Abb. 2). Die Kontrollbehandlung bestand in der Gabe von Peginterferon alfa-2a (180 µg wöchentlich) und Ribavirin (1000 oder 1200 mg täglich, entsprechend dem Körpergewicht) über 48 Wochen sowie der Gabe von Plazebo über 12 oder 24 Wochen. In zwei Studienarmen wurde lediglich Telaprevir plus Ribavirin gegeben; diese wurden offen geführt. Die anderen Studienarme wurden bis gegen Ende der Telaprevir-Behandlung doppelblind geführt.

Abb. 2. Design und Ergebnisse des PROVE-Studienprogramms; Ansprechen: HCV-RNS-Konzentration unter der Nachweisgrenze, SVR: anhaltendes virologisches Ansprechen

Primärer Studienendpunkt war in allen Studien ein anhaltendes virologisches Ansprechen, definiert als Nicht-Nachweisbarkeit von HCV-RNS 24 Wochen nach Beendigung der jeweiligen Studienmedikation.

In allen drei Studien wurde bei Zusatz von Telaprevir ein deutlich schnelleres Ansprechen festgestellt. Beispielhaft hierfür sind in Abbildung 2 die Ansprechraten 4 Wochen nach Beginn der Behandlung aufgeführt. Im primären Endpunkt, dem anhaltenden virologischen Ansprechen 24 Wochen nach Ende der Behandlung, verbesserte die Telaprevir-Behandlung in allen drei Studien das Ergebnis signifikant, wenn die Behandlung mit Peginterferon alfa-2a und Ribavirin mindestens 24 Wochen durchgeführt wurde (Abb. 2). Bei den schwerer behandelbaren Patienten in PROVE-3 wurde in erster Linie die 24-wöchige Therapie mit Telaprevir untersucht; die lediglich 12-wöchige Telaprevir-Behandlung war hier aber ebenfalls erfolgreich.

Die Behandlungsansätze mit Peginterferon alfa-2a und Telaprevir – ohne Ribavirin – in PROVE-2 und PROVE-3 erbrachten insgesamt kein zufriedenstellendes Ergebnis. Ribavirin sollte also weiterhin Bestandteil des Behandlungsregimes bleiben.

Nebenwirkungen waren in den Gruppen mit Telaprevir-Behandlung häufiger als in den Kontrollgruppen Grund zum Studienabbruch (PROVE-1: 21% vs. 11%; PROVE-2:12% vs. 7%; PROVE-3: 15% vs. 4%). Insgesamt entsprachen die häufigsten Nebenwirkungen den typischen Interferon-induzierten Symptomen wie Erschöpfung (Fatigue), Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen. Allerdings waren bestimmte Effekte wie Hautausschlag, Pruritus, Übelkeit und Diarrhö mit Telaprevir stärker ausgeprägt. Weiterhin fiel der Hämoglobin-Spiegel während der Telaprevir-Behandlung stärker ab als in den Kontrollgruppen.

Der HCV-Proteasehemmer Telaprevir markiert einen wichtigen Fortschritt in der Therapie der Hepatitis C. Kombiniert mit der Standardtherapie tritt die virologische Antwort mit Telaprevir schneller ein als mit der herkömmlichen Therapie allein, die Behandlungsdauer könnte von 48 auf 24 Wochen verkürzt werden. Bei Patienten, die auf die Standardtherapie unzureichend angesprochen haben, lässt sich durch die zusätzliche Behandlung mit Telaprevir noch eine relevante Besserung erzielen. Hierfür reicht wahrscheinlich auch die 12-wöchige Telaprevir-Behandlung, die unter Verträglichkeitsaspekten gegenüber der 24-wöchigen Behandlung zu bevorzugen ist.

In laufenden Phase-III-Studien wird unter anderem untersucht, ob die Dauer der Telaprevir-Behandlung bei therapienaiven HCV-1-infizierten Patienten weiter verkürzt werden kann und ob ein schnelles virologisches Ansprechen unter Telaprevir eine Verkürzung der fortgeführten Standardtherapie erlaubt.

McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2009;360:1827–38.

Hézode C, et al. N Engl J Med 2009;360:1839–50.

McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2010;362:1292–303.

Cramer J. Dissertation Universität Bochum, 2004, http://www-brs.ub.ruhr-uni-bochum.de/netahtml/HSS/Diss/CramerJanina/diss.pdf (Zugriff am 28.07.2010).

NCT00627926, NCT00758043. www.clinicaltrials.gov (Zugriff am 28.07.2010).

Mehrere weitere Wirkstoffe mit HCV-spezifischem Angriffspunkt sind in Entwicklung, so der Proteasehemmer Boceprevir, der Polymerasehemmer Filibuvir und diverse Substanzen, die bislang nur einen Code tragen.